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化學藥物(原料藥和制劑)穩定性研究技術指導

信息來源: 作者: 發布時間:2018-09-25 13:46


  (一)強制條件試驗
  強制條件試驗是通過給予原料藥較為強烈的影響因素條件,如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等,考察其在相應條件下的降解情況,以了解試驗原料藥對光、濕、熱、酸、堿、氧化等的敏感性、可能的降解途徑及產生的降解產物,同時進一步驗證所用分析方法的可行性及為選擇合適的包裝材料提供參考。

  強制條件試驗通常只需1個批次的樣品,試驗條件應考慮原料藥本 身的物理化學穩定性。高溫試驗一般高于加速試驗溫度10°C以上(如50°C、60°C等),高濕試驗通常采用相對濕度75%或更高(如92.5% RH等),光照試驗的總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不 低于200w·hr/m2。另外,還應評估 原料藥在溶液 或混懸液狀態、在 較寬pH值范圍內對水的敏感度(水解)。如試驗結果不能明確該原料藥對光、濕、熱等的敏感性,則可加試適宜批次樣品進行相應條件的強制試驗。

  恒濕條件可采用恒溫恒濕箱或通過在密閉 容器下部放置飽和鹽溶液 來實現。根據不同的濕度要求,選擇NaCl飽和溶液 (15.5-60°C,75%±1%RH)或KNO3飽和溶液(25°C,92.5%RH)。

  光照應采用輸出 相當于D65/ID65發射 標準 的光源,如具有可見-紫外輸出的人造日光熒光燈、氙燈或金屬鹵化物燈。D65是國際認可的 室外日光標準[ISO 10977(1993)],ID65相當于室內間接日光標準;應注意濾光除去低于320nm的發射光。樣品應同時暴露于日光燈和近紫外燈下。

  固體原料藥樣品應取適量放在適宜的開口容器中,分 散放置,厚度不超過3mm;必要時加透明蓋子保護(如揮發、升 華等)。液體原料藥應放在化學惰性的透明容器中。

  考察時間點應基于原料藥本身的穩定性及強制試驗條件下穩定性的變化趨勢設置;通??稍O定為0天、5天、10天,30天等。如樣品在 較高的試驗條件下質量發生了顯著變化,則可降低相應的試驗條件;例如,溫度由50°C或60°C降低為40°C,濕度由92.5%RH降低為75%RH等。

  (二)加速試驗

  加速試驗及必要時進行的中間條件試驗,主要用于評估短 期偏離標簽上的貯藏條件對原料藥質量的影響(如在 運輸 途中可能發生的情況),并為長期試驗條件的設置及制劑的處方工藝設計提供依據及支持性信息。

  加速試驗通常采用3個批次 的樣品進行,放置在商業 化生產產品相同或相似的包裝容器中,試驗條件為40°C±2°C/75%RH±5%RH,考察時間為6個月,檢測至少包括初始和末次的3個時間點(如0、3、6月)。根據研發經驗,預計加速試驗結果可能會接近顯著變化的限度,則應在試驗設計中考慮增加檢測時間點。

  如在25°C±2°C/60%RH±5%RH條件下進行長期試驗,當加速試驗6個月中任何 時間 點的質量發生了顯著變化,則應進行中間條件試驗。中間條件為30°C±2°C/65%RH±5%RH,建議 的考察時間為12個月,應包括所有的考察項目, 檢測至少包括初始和末次 的4個時間點(如0、6、9、12月)。

  原料藥如超出 了質量 標準 的規定,即為質量發生了“顯著變化”。
  如長期試驗的放置條件為30°C±2°C/65%RH±5%RH,則 無需進行中間條件試驗。

  擬冷藏保存的原料藥,加速試驗條件為25°C±2°C/60%RH±5%RH。

  新原料藥或仿制原料藥在注冊申報時均應包括 至少6個月的試驗數據。

  另外,對擬冷藏保 存的原料藥,如在加速試驗的前3個月內質量發生了顯著變化,則應對短期偏離 標簽 上的貯藏條件(如在運輸 途中或 搬運 過程中)對其質量的影響進行評估;必要時可加試1批樣品進行少于3個月、增加 取樣檢測頻度的試驗;如前3個月質量已經發生了顯著變化,則可終止試驗。

  目前尚無針對冷凍保存(-20°C±5°C)原料藥的加速試驗的放置條件;研究者可取1批樣品,在略高的溫度(如5°C±3°C或25°C±2°C)條件下進行放置適當時間的試驗,以了解短期偏離 標簽 上的貯藏條件(如在運輸途中或搬運過程中)對其質量的影響。對擬在-20°C以下保存的原料藥,可參考冷凍 保存(-20°C±5°C)的原料藥,酌情進行加速試驗。

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